SMA

Spinale Muskelatrophie

Indirect Treatment Comparisons in der SMA-Therapie: Aktuelle Erkenntnisse

Risdiplam oder Nusinersen? Head-to-Head-Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit der verfügbaren SMA-Therapien bei symptomatischen Therapiestart stehen derzeit nicht zur Verfügung. Umso wichtiger sind populations-adjustierte indirekte Vergleiche (Indirect Treatment Comparisons = ITC). Sie erlauben zwar keinen sicheren Nachweis zur Überlegenheit eines Therapieregimes, geben jedoch wertvolle Einblicke in die tatsächliche Wirksamkeit und Sicherheit von SMA-Therapien und können so die Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen unterstützen.

Indirekte Behandlungsvergleiche sind statistische Verfahren, die eine Anpassung an die Unterschiede zwischen den Studienpopulationen, Zielkriterien und Beobachtungsdauern erfordern. Um die Baseline-Charakteristika der Patientenpopulationen maximal anzunähern, wurde unter Verwendung der MAIC (Matching-Adjusted Indirect Comparison)-Methode jeder Patient der FIREFISH bezüglich der prognostischen Faktoren (Alter, Erkrankungsdauer/Dauer der Symptomatik, motorische Funktion) gewichtet, sodass die gewichtete FIREFISH-Population vergleichbar mit den Patienten der ENDEAR war. Welche Erkenntnisse lassen sich aus den ITC-Daten ableiten?

Die EMA hat in den letzten Jahren mehrere krankheitsmodifizierende Therapien zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) in Europa zugelassen:

  • 2021 das Small Molecue Risdiplam (Evrysdi®) für Patient:innen ab 2 Monaten. Im August 2023 folgte die Zulassungserweiterung für Kinder unter 2 Monaten.
  • 2020 die Gentherapie Onasemnogene Abeparvovec
  • 2017 das Antisense-Oligonukleotid (ASO) Nusinersen

Bei der Gegenüberstellung der Studien FIREFISH (Risdiplam) und ENDEAR (Nusinersen) bei Typ-1-SMA-Patient:innen zeigte sich unter Risdiplam im Vergleich zu Nusinersen eine verringerte Anzahl an schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung hinsichtlich des Überlebens und der motorischen Funktionen.1 In Bezug auf Alter, Krankheitsschwere und das Vorhandensein schwerer Skoliose hat SUNFISH Teil 2 eine umfassendere Population rekrutiert als CHERISH. Der indirekte Vergleich liefert nicht ausreichend Evidenz, um Schlussfolgerungen zur relativen Wirksamkeit von Risdiplam im Vergleich zu Nusinersen bei Typ 2/3 SMA zu ziehen.1

Risdiplam vs. Nusinersen: Ein Blick auf Follow-up-Daten über mind. 3 Jahre

Ein aktualisierter, adjustierter indirekter Vergleich (MAIC) der Studien FIREFISH und SHINE-ENDEAR bestätigte den Vorteil von Risdiplam gegenüber Nusinersen über einen Follow-up-Zeitraum von mindestens 3 Jahren. Hierfür wurden 58 Kinder aus der FIREFISH-Studie mit 80** Kindern aus der ENDEAR/SHINE-Studie mit vergleichbarem Alter bei Therapiebeginn, der Dauer der Erkrankung und der motorischen Funktionen zu Beginn gegenübergestellt.2 Der Vergleich zeigte:

  • Mit Risdiplam behandelte Kinder hatten eine 78%-ige Reduktion der Mortaltätsrate und eine 81%-ige Reduktion hinsichtlich des Event-freien Überlebens (Tod und dauerhaften Beatmung)2
  • Kinder unter Risdiplam erreichten zu 45% häufiger eine motorische HINE-2-Response (HINE 2: Hammersmith Infant Neuromuscular Examination Section 2), als mit Nusinersen behandelte Kinder (siehe Abbildung)2
  • Die Rate an Kindern, die eine CHOP-INTEND-Response* erreichten, lag unter Risdiplam um 189% höher als unter Nusinersen (siehe Abbildung)2
  • Die Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) war unter Risdiplam um 57% reduziert im Vergleich zu Nusinersen2

Auf Basis des MAICs zeigt sich, dass Patient:innen unter Risdiplam durch eine verbesserte Mortalität, Morbidität und Verträglichkeit gegenüber Nusinersen profitieren.

Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass nur gut geplante randomisierte klinische Studien einen sicheren Nachweis einer Überlegenheit eines Therapieregimes erlauben. Indirekte Vergleiche können nicht mit Head-to-Head-Studien gleichgesetzt werden.

* CHOP-INTEND: The Children‘s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders.
** Die ENDEAR/SHINE-Kohorte umfasst einen weiteren Patienten, der nie an ENDEAR teilgenommen hat, aber an SHINE (N=81). 

  1. Aponte Ribero V et al. J Comp Eff Res 2022; 11: 347–370.
  2. Sajeev G et al. MDA 2023, Poster #40.
M-DE-00020348