Primäre klinische Manifestation: Opticusneuritiden und Myelitiden.5
NMOSD
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
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Unter Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) wird eine Gruppe seltener chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) zusammengefasst, die vorrangig die Sehnerven und das Rückenmark betreffen.1-4
Die Pathogenese der NMOSD ist noch nicht vollständig geklärt.3 Bei der überwiegend schubförmig verlaufenden NMOSD resultiert die Zunahme der Behinderung aus der Häufigkeit und der Schwere der akuten Erkrankungsschübe, die sich nicht oder kaum zurückbilden.5,6
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Der Begriff NMSOD definiert eine Gruppe seltener chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen des ZNS.1-4
Am häufigsten betroffen sind das Rückenmark, die Sehnerven sowie der Hirnstamm mit der Area postrema.1-4
Charakteristisch ist ein schubförmiger Verlauf, wobei die Akkumulation der Behinderung durch schlecht remittierende Schübe zustande kommt.3-5,7
Bei ca. 75 % der Patient:innen lassen sich Autoantikörper (Ak) gegen den membrangebundenen Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) nachweisen.8
Bereits der erste Schub kann irreversible neurologische Schäden mit bleibenden Behinderungen verursachen. Daher sind ein schnelles Einleiten der Diagnostik zur Sicherung der Diagnose, ein frühzeitiger Beginn der Schubtherapie und die Einleitung einer langfristigen Immuntherapie zur Verhinderung weiterer Schübe essenziell.1-4
Am häufigsten betroffene Regionen
Bei Verdacht auf eine NMOSD sollten Patient:innen daher frühestmöglich in einer neurologischen Klinik vorgestellt werden. Dafür ist eine enge Kooperation zwischen allen beteiligten Kolleg:innen — vor allem Hausärzt:innen, Augenärzt:innen und Neurolog:innen — notwendig.
Im Jahr 1894 beschrieb der französische Neurologe Eugène Devic 16 Patient:innen mit simultaner Opticusneuritis und transverser Myelitis.4 Die Neuromyelitis optica (NMO)-Erkrankung wurde deshalb auch „Devic-Syndrom“ genannt.
Aufgrund der ähnlichen Symptomatik ist die NMO lange Zeit als Unterform der Multiplen Sklerose (MS) klassifiziert worden.6 Die Entdeckung des spezifischen AQP4-Ak im Serum von NMO-Patienten im Jahr 2004 und dessen zentrale Rolle in der Pathogenese identifizierte die NMO jedoch als eigene Krankheitsentität.6
Dies machte die klinische Erweiterung des NMO-Spektrums notwendig, so dass im Jahr 2007 die Einführung der Bezeichnung NMO-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) als Oberbegriff für NMO und ihre AQP4-Ak-seropositiven Varianten folgte.9
Im Jahr 2015 erschienen die überarbeiteten Diagnosekriterien der internationalen Studiengruppe „International Panel for NMO Diagnosis“ (IPND).10 Basierend auf den Kriterien wird unter dem Oberbegriff NMOSD zwischen „NMOSD mit AQP4-Ak“ und „NMOSD ohne AQP4-Ak“ oder „NMOSD mit unbekanntem AQP4-Ak-Status“ unterschieden.
In westlichen Ländern sind etwa 1 bis 3 Personen pro 100.000 Einwohner:innen an einer NMOSD erkrankt.11 Damit ist die NMOSD viel seltener als die MS.5
Die NMOSD tritt weltweit auf, wobei die Prävalenz vermutlich aufgrund genetischer Dispositionen erheblich schwankt.3,11 Asiatische, afroamerikanische und südamerikanische Personen sind im Vergleich zu Europäern deutlich häufiger betroffen.3,11
Der Altersgipfel der Erstmanifestation liegt in Deutschland im Median bei 39 Jahren.6 Jedoch sind ca. 20 % der Patient:innen 18 Jahre alt oder jünger bzw. 65 Jahre oder älter.12 Frauen sind wesentlich häufiger betroffen als Männer (AQP4-Ak-seropositive Formen Verhältnis 6-9 : 1).2,5,13,14
Die NMOSD zeigt eine hohe Assoziation mit weiteren Autoimmunerkrankungen.3,5 Dazu gehören insbesondere die Hashimoto-Thyreoiditis, der systemische Lupus erythematodes (SLE), das Sjögren-Syndrom sowie die Zöliakie.2,3,5
Epidemiologie der NMOSD
Die Pathogenese der NMOSD ist noch nicht abschließend geklärt. Jedoch gilt die autoimmunvermittelte Zerstörung von Astrozyten als zentrales Geschehen bei dem Großteil der NMOSD Patient:innen.3,5
Nach den Ergebnissen verschiedener immunologischer und tierexperimenteller Untersuchungen sind dabei AQP4-Ak pathogenetisch relevant und hochspezifisch für NMOSD.6
Bei den meisten NMOSD-Patient:innen — in ca. 75 % der Fälle — kommt es initial zur Bildung von IgG-Autoantikörpern gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4.8 Der Auslöser dafür ist unbekannt.
Aquaporin-Wasserkanäle sind Proteine, die den Wassertransport über die Zellmembranen ermöglichen. Für deren Entdeckung und Erstbeschreibung erhielt der amerikanische Chemiker Peter Agre im Jahr 2003 den Nobelpreis für Chemie.15
Aquaporin-Wasserkanäle finden sich vor allem in Geweben und Organen mit hohem Flüssigkeitsaustausch wie beispielsweise Drüsen und Nierentubuli.16 Im ZNS wird AQP4 insbesondere an Astrozytenfortsätzen nahe der Blut-Hirn- und Blut-Liquorschranke exprimiert.17
AQP4-Ak werden von peripheren Plasmablasten, einer Subpopulation von B-Zellen, gebildet und gelangen über die bereits geschädigte Blut-Hirn-Schranke in das ZNS.5 Dort binden AQP4-Ak an das AQP4 der Astrozytenfortsätze. Diese Bindung bedingt eine
- Aktivierung der Komplementkaskade,
- Rekrutierung inflammatorischer Immunzellen (Neutrophile, Eosinophile),
- Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen.
Die daraus folgende AQP4-Ak-vermittelte komplementabhängige Zytotoxizität und Zerstörung der Astrozyten wird als zentraler Schädigungsmechanimus bei NMOSD verstanden.3 Bei der NMOSD handelt es sich demnach primär um eine Astrozytopathie.
Darüber hinaus kommt es zu einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, wodurch Entzündungszellen in das ZNS einwandern (v. a. Lymphozyten sowie neutrophile und eosinophile Granulozyten).3,5,8 Die Entzündungsreaktion führt zu einer sekundären Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten mit nachfolgender Demyelinisierung und Neuronenverlust.3,5,8
Die Pathogenese von NMOSD.
1. IL-6 fördert die Differenzierung von T-Zellen zu Th17-Zellen.24,25
2. Th17-Zellen fördern die Differenzierung und Proliferation von B-Zellen zu Plasmablasten.26
3. Plasmablasten produzieren AQP4-Ak.26
4. IL-6 erhöht die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke: Inflammatorische Zellen und AQP4-Ak wandern ins ZNS.27,28
5. AQP4-Ak binden an AQP4 der Astrozytenfortsätze, wodurch es zu einer Aktivierung der Komplementkaskade kommt.5
6. Die Komplement-Aktivierung fördert die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen und damit die Entzündungsreaktion.5
7. Es kommt zu einer AQP4-Ak-vermittelten komplementabhängigen Zytotoxizität und Zerstörung der Astrozyten.20
8. Durch die entzündlichen Prozesse kommt es zu einer sekundären Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten, die Demyelinisierung und Neuronenverlust bedingen.3,5
Bei ungefähr 20-40 % der Patient:innen ohne AQP4-Ak und klinischem Verdacht auf eine NMOSD lassen sich Antikörper gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-Ak) nachweisen.18,19 MOG ist im Gegensatz zu AQP4 kein astrozytäres Protein, sondern wird auf der Oberfläche von Oligodendrozyten exprimiert.5
MOG-Ak-seropositive Patientinnen sind deutlich häufiger männlich und meist jünger. Primäre klinische Manifestationen sind ebenfalls Opticusneuritiden und Myelitiden.5
Der Verlauf bei MOG-seropositiven Patient:innen kann entgegen der früheren Einschätzung oft ähnlich schwer wie bei AQP4-Ak-seropositiven Patient:innen sein. MOG-seropositive Patient:innen müssen daher ebenfalls oft langfristig behandelt werden.5 MOG-Ak können auch bei anderen neuroinflammatorischen Erkrankungen außerhalb des NMOSD-Spektrums auftreten.3,5
Geschlecht: häufiger männliche Patienten betroffen
Verlauf: ähnlich schwer
Alter: häufiger jüngere Patient:innen betroffen
Primäre klinische Manifestation: Opticusneuritiden und Myelitiden.5
Verlauf: ähnlich schwer
Geschlecht: häufiger männliche Patienten betroffen
Alter: häufiger jüngere Patient:innen betroffen
Primäre klinische Manifestation: Opticusneuritiden und Myelitiden.5
Verlauf: ähnlich schwer
Geschlecht: häufiger männliche Patienten betroffen
Alter: häufiger jüngere Patient:innen betroffen
Primäre klinische Manifestation: Opticusneuritiden und Myelitiden.5
Verlauf: ähnlich schwer
Geschlecht: häufiger männliche Patienten betroffen
Alter: häufiger jüngere Patient:innen betroffen
Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen MOG- und AQP4-IgG-seropositiven Patient:innen
Interleukin-6 (IL-6), ein Polypeptid und wichtiger Mediator des Immunsystems, nimmt bei NMOSD, neben den AQP4-Ak und dem Komplementsystem, eine weitere Schlüsselrolle in der Pathogenese ein:20
- Im Serum und Liquor Betroffener finden sich insbesondere während des Schubs erhöhte IL-6-Konzentrationen20-23
- In In vitro-Untersuchungen
- fördert IL-6 die Differenzierung von naiven T-Zellen in proinflammatorische Th17-Zellen.24,25
- verlängert IL-6 das Überleben von Plasmablasten und fördert die Bildung von AQP4-Ak durch Plasmablasten.26
- beeinträchtigt IL-6 die Blut-Hirn-Schranke, fördert die Chemokin-Produktion und die Einwanderung von Leukozyten ins ZNS.27,28
Rolle von IL-6 bei NMOSD
Ausführliche Informationen zu Therapieoptionen, welche die IL-6-Signalwirkung unterdrücken und den zugehörigen klinischen Studien erhalten Sie hier: Zu den Inhalten für Satralizumab ▼
Die NMOSD manifestiert sich überwiegend an den Sehnerven, am Rückenmark und der Area postrema; die Symptome können sehr vielfältig sein. Zu den häufigsten ZNS-Lokalisationen und entsprechenden Beschwerden gehören:3,5,10
Akute Myelitis mit
- schweren sensomotorischen Defiziten
- häufig funktionellen Beeinträchtigungen wie Gangstörung, Spastik, neuropathisches Schmerzsyndrom
- Blasen- bzw. Mastdarmentleerungsstörungen
Bereits die erste Episode kann zu anhaltender Para- oder Tetraparese führen.
Akute uni- oder bilaterale Opticusneuritis mit
- schmerzhaften Sehstörungen (Verschwommensehen, Farbentsättigung) bis hin zur Erblindung
- bei Erstmanifestation in ca. 80 % der Fälle unilaterales Auftreten Area postrema-Syndrom mit
- Übelkeit, unstillbarem Schluckauf und/oder Erbrechen, das anderweitig nicht erklärbar ist
Area postrema-Syndrom mit
- Übelkeit, unstillbarem Schluckauf und/oder Erbrechen, das anderweitig nicht erklärbar ist
Außer diesen „klassischen“ Regionen können zudem auch die folgenden Bereiche betroffen sein:3,5,8,10
Akutes dienzephales Syndrom mit
- symptomatischer Narkolepsie
- Störungen der Thermoregulation (hypothalamische Dysfunktion)
- endokrinologischem Syndrom (Hypophyseninsuffizienz)
Symptomatisches zerebrales Syndrom mit
- unter anderem Sprachstörungen und epileptischen Anfällen
Hirnstammsyndrom
Diese 6 Symptome sind als Kardinalsymptome bzw. klinische Kernmerkmale der NMOSD definiert:6,10
Spektrum der klinischen NMOSD-Symptomatik.10,29
*Nach Kriterien des International Panel for NMO Diagnosis (IPND) † Studie mit retrospektiver Auswertung von 292 chinesischen Patienten mit AQP4-Ak-seropositiver NMO/NMOSD auf Basis der Diagnosekriterien zur NMO von 2006 und zur NMOSD 2015.10,29 Mit NMOSD-typischen MRT-Läsionen im Zwischenhirn; # Transverse Myelitis
Der Schweregrad der NMOSD-assoziierten Symptome und die schubassoziierte akkumulierte Behinderung führen bei NMOSD-Patient:innen zu einer relevant verringerten Lebensqualität. Dabei korrelieren insbesondere Depression, Angst, Fatigue und Schmerz stark mit dem Ergebnis der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL).30-33
Bei den folgenden Symptomen sollte an eine NMOSD gedacht und Patient:innen schnellstmöglich an eine neurologische Klinik überwiesen werden:3,5
- Akut auftretende, ungewöhnlich schwere unilaterale oder bilaterale Opticusneuritis mit visuellen Defiziten bis zum Visusverlust (bilaterale Opticusneuritis in ca. 20 % der Fälle bei Erstmanifestation34)
- Motorisches oder sensibles Querschnittsyndrom (CAVE: Blasen- bzw. Mastdarmentleerungsstörungen)
- Unstillbares Erbrechen/Schluckauf über mehrere Tage
Die NMOSD verläuft bei ca. 90 % der Patient:innen schubartig, selten monophasisch.6
- Die Schubfrequenz ist meist hoch (etwa 1 Schub/Jahr), zwischen einzelnen Schüben können aber auch mehr als 25 Jahre liegen.6
- Ein zweiter Schub tritt unbehandelt bei 60 % der Patient:innen im ersten Jahr, bei 90 % der Betroffenen innerhalb von 3 Jahren nach Diagnosestellung auf.5,35
- Bei den meisten Patient:innen nimmt die Behinderung mit jedem Schub zu.5
Daten zeigen den zumeist schweren Verlauf der Erkrankung: Innerhalb von 5 Jahren benötigen 50 % der NMOSD-Patient:innen einen Rollstuhl, 62 % sind erblindet.5,36,37 Bei frühzeitiger Diagnosestellung und unter konsequenter Behandlung mit Therapieoptionen der neueren Generation ist allerdings eine bessere Krankheitsprognose zu erwarten.
Oftmals wird ein NMOSD-Verlauf in „Clustern“ mit Phasen häufiger Schubaktivität gesehen, die sich mit Intervallen niedriger Aktivität abwechseln. In den letzten Jahren gab es jedoch auch vereinzelt Hinweise auf eine subklinische, schub-unabhängige Neurodegeneration.38,39 Diese Befunde bedürfen noch einer weiteren Bestätigung.
Krankheitsverlauf bei NMOSD. Hinweis: Die zunehmende Behinderung und Neurodegeneration resultieren fast ausschließlich aus den entzündlichen Schüben (Abb. modifiziert nach [40])
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