MS
Multiple Sklerose
Neue Ansätze in der MS-
Therapie: Stille Progression als
Herausforderung
Eine der größten therapeutischen Herausforderungen bei der Behandlung von Menschen mit Multipler Sklerose (MS) stellt die effektive Verzögerung der schleichenden, schubunabhängigen Progression (PIRA) dar. Erfahren Sie nachfolgend, welche Ansätze Roche erforscht, um diese stillen, mitunter klinisch schwer bestimmbaren, Prozesse von Beginn an sichtbar und therapeutisch zugänglich zu machen.
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Seit der Zulassung von Ocrevus® (Ocrelizumab) im Jahr 2018 steht neben einer erstmals verfügbaren Therapieoption für Menschen mit frühera primär progredienter MS (PPMS) auch eine anwenderfreundliche, hocheffektive Therapie zur Behandlung der schubförmigen MS (RMSb) zur Verfügung, die eine fast vollständige Unterdrückung von Schub- und MS-typischer Aktivität im MRT ermöglicht.1
Ausgelöst durch ein wachsendes Verständnis der biologischen Vorgänge bei MS, werden RMS wie auch PPMS heute als verschiedene Phasen eines Krankheitskontinuums, mit einem von Beginn an progressiven Krankheitsverlauf verstanden.2-4 Die Erkenntnisse, dass PIRA auch bei RMS von Beginn an wesentlich zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt2,4,5 machen die Verlangsamung der stillen Progression zu einem der wichtigsten Therapieziele bei der Behandlung von Menschen mit MS in der heutigen Zeit.
Insbesondere behandlungsresistente oder nur schwer erreichbare B-Zellen könnten eine größere Rolle bei der Beeinflussung schleichender Progressionsprozesse spielen als bislang bekannt.6
PK/PDc Analysen der zulassungsrelevanten Ocrevus-Studien haben gezeigt, dass bei gleichbleibend effektiver Unterdrückung von Schub- und MRT-Aktivität, höhere Ocrelizumab-Konzentrationen im Blut zu einer stärkeren Reduktion des Progressionsrisikos führen.7
Die Phase-III-Studien GAVOTTE bei PPMS (NCT04548999) und MUSETTE bei RMS (NCT04544436) untersuchen deshalb, ob unter höherer Dosierung von Ocrelizumab eine verstärkte Progressionsverzögerung erreicht werden kann. Konsequenterweise ist hier auch in der RMS-Studie die Progressionsverzögerung gemessen anhand des EDSS und nicht die Schubreduktion primärer Endpunkt.8
Abbildung 1: Studiendesign der Phase-III-Studien MUSETTE (RMS) und GAVOTTE (PPMS)
Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sind in den letzten Jahren in den Fokus der MS-Forschung gerückt, weil sie neben der spezifischen, erworbenen Immunantwort auch das unspezifische, angeborene Immunsystem beeinflussen.9 Vor allem die Hemmung der Mikroglia-Aktivität, der eine besondere Rolle in der Pathologie chronischer Progressionsprozesse zugesprochen wird, scheint hier bedeutsam. Es wird angenommen, dass die BTKi-induzierte Reduktion der B-Zell-Aktivierung vergleichbare Effekte hat wie die B-Zell-Depletion. Durch den kombinierten Einfluss auf B-Zellen und Mikroglia könnte ein noch deutlicherer Effekt auf die schleichende Progression erzielt werden.10-12
Mit Fenebrutinib entwickelt Roche eine Substanz in dieser Klasse, die sich durch eine sehr hohe Spezifität auszeichnet.13 Ein Alleinstellungsmerkmal ist, dass Fenebrutinib auch zur Therapie von PPMS gegen einen aktiven Komparator (Ocrelizumab) untersucht wird (FENtrepid, NCT04544449).14
Abbildung 2: Wirkmechanismus von BTK-Inhibitoren
a frühe primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind.
b RMS (schubförmige MS) = schubförmig remittierende MS (RRMS+) und sekundär progrediente MS (SPMS++) mit aufgesetzten Schüben.
+ RRMS (schubförmig remittierende Multiple Sklerose) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.
++ SPMS (sekundär progrediente MS) = Verlaufsform, die aus einer schubförmig remittierenden MS (RRMS) hervorgeht, bei der die akut-entzündliche Aktivität in Form abgrenzbarer Schübe immer seltener wird oder ganz fehlt. Die neurodegenerativen ZNS-Veränderungen dominieren immer stärker und die Behinderung nimmt ständig zu. Wird die SPMS weiterhin von Schüben begleitet, spricht man von einer rSPMS (sekundär progrediente MS mit aufgesetzten Schüben).
c Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
1. Fachinformation Ocrevus®
2. Kappos L et al., JAMA Neurol 2020; 77(9):1132-1140 (p=0,029)
3. Vollmer TL et al., Neurol Clin Pract 2021; 11(4):342-351
4. Cree BA et al., Ann Neurol 2019; 85(5): 653−666
5. Kappos L et al., EAN 2020; Oral presentation O2034
6. Lassmann H et al., Front Immunol 2018; 9:3116
7. Hauser SL et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023; 15;10(2):e200094
8. Hauser SL et al., ACTRIMS/ECTRIMS 2020; P0230
9. Perry VH, Teeling J. Semin Immunopathol 2013; 35:601–12
10. Whang JA, Chang BY, Drug Discov Today 2014; 19:1200–4
11. Crawford J et al., J Med Chem 2018; 61:2227–45
12. Weber MS et al., AAN 2021; P15.091
13. Johnson AR et al., ACTRIMS/ECTRIMS 2020; P0388
14. Hauser SL et al., ACTRIMS/ECTRIMS 2020; P0211