DMD

DMD

Pathophysiologie der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)
Pathophysiologie

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Ursache

DMD wird durch vererbte oder spontane Mutationen im Dystrophin-Gen auf dem X-Chromosom verursacht. Durch die genetische Veränderung kommt es zu einem Mangel an Dystrophin, einem Strukturprotein in den Muskeln, und darauf folgend zur fortschreitenden Degeneration der Muskulatur.1 Es gibt verschiedene Arten von DMD-verursachenden Mutationen und daher ist die genetische Variabilität zwischen den Betroffenen groß.2,3
Dystrophin, ein wichtiges Muskelprotein

Das Strukturprotein Dystrophin ist Teil des Ankers, der Muskelzellen mit der extrazellulären Matrix verbindet und die Zellen bei Muskelkontraktionen vor Schäden schützt. Dystrophin bindet an die Aktinfilamente, die integrale Bestandteile der Myofibrillen in den Muskelzellen sind. In dieser Funktion spielt Dystrophin eine entscheidende Rolle für die Stabilität der Muskelzellmembranen und wirkt wie ein Stoßdämpfer, der mechanische Belastungen während der Kontraktion abfängt und somit Zellschäden effektiv verhindert.4
Schematischer Aufbau eines Muskels mit Fokus auf den Querschnitt einer Muskelzelle, der die Lokalisation von Dystrophin zeigt.

Abb. 3a: Schematischer Querschnitt: Lokalisation von Dystrophin in den Muskelzellen der Skelettmuskulatur4
Dystrophin unterstützt die Zellmembran (Sarkolemma), die die Muskelfaserzellen umgibt, sowie die Verbindung zur Basallamina über den Dystrophin-assoziierten Proteinkomplex (DAPC).5
Schematischer Längsschnitt einer Muskelzellmembran zeigt Interaktionen von Dystrophin mit Membran(-Proteinen) und Zytoskelett.

Abb. 3b: Schematischer Längsschnitt: Lokalisation von Dystrophin in den Muskelzellen5
Dystrophin verbindet das Aktin-Zytoskelett der Muskelzellen mit den extrazellulären Matrixkomponenten des Bindegewebes der Muskelfasern.5 DAPC: Dystrophin-assoziierter Proteinkomplex
Mangel an funktionellem Dystrophin führt zu Muskelschwund

Der Mangel an funktionellem Dystrophin führt bei jeder Muskelkontraktion zur Schädigung des Sarkolemmas/der Zellmembran der Muskelzellen und damit zum Absterben (Nekrose) der Muskelzelle. So kommt es schon vor den ersten klinischen Symptomen bei Betroffenen zu Muskelverletzungen, -entzündungen und -nekrose.1 Zu Beginn kann dieser Prozess noch aufgehalten werden; die beschädigten Muskelzellen werden ersetzt und die Muskeln regenerieren sich.1 Doch mit der fortschreitenden Anhäufung dieser Mikroverletzungen können die Muskelzellen nicht mehr ausreichend regeneriert, also durch neue Muskelzellen ersetzt werden. Es bildet sich zunehmend fibrotisches Narbengewebe und es kommt zu Fetteinlagerungen in den Muskelfaserbündeln.1 Infolgedessen, kommt es zu einer schweren, fortschreitenden und irreversiblen Degeneration der Muskulatur, die mit zunehmenden körperlichen Einschränkungen einhergeht.1
Übersicht der reversiblen (Regeneration) und irreversiblen (Fibrose) Prozesse der Muskelschädigungen bei Duchenne-Muskeldystrophie.

Abb. 4: Der Dystrophin-Mangel wird in den ersten Lebensjahren durch Entzündungs- und damit verbundene Reparaturprozesse kompensiert, führt jedoch langfristig zum Muskelverlust.1
Lichtmikroskopische Fotografien gefärbter Muskelbiopsien eines Gesunden (links) und eines DMD-Patienten (rechts).

Abb. 5: Muskelbiopsie eines Gesunden und eines DMD-Patienten6
Die Biopsie des DMD-Patienten zeigte eine deutliche Verschlechterung der Muskelfasern (hyaline, nekrotische und regenerierende Fasern mit verstärkter endomysialer Fibrose).7
DMD – das passiert im Körper/in den Muskeln
Wie wirkt sich der Dystrophin-Mangel auf den Körper aus?

Die Auswirkungen von DMD sind multifaktoriell – neben der Skelettmuskulatur sind auch die Herz- und Atemmuskulatur (Zwerchfell) direkt vom Dystrophin-Mangel betroffen. Infolgedessen entwickeln sich körperliche Beschwerden an Muskeln, Lunge, Knochen und Gehirn.8–12
Übersicht über die Folgen von Dystrophinmangel auf Skelettmuskeln, Herz, Lunge, Gehirn und Knochen.

Abb. 6: Direkte und indirekte Auswirkungen des Dystrophin-Mangels auf die Organe8–12
  1. Klingler W et al. Acta Myol 2012;31:184–95.
  2. Aartsma-Rus A et al. J Med Genet 2016;53:145–51.
  3. Rumeur E. Bosn J Basic Med Sci 2015;15:14–20. 
  4. Gao Q et al. Compr Physiol 2015;5:1223–39.
  5. Starosta A & Konieczny P. Cell Mol Life Sci 2021;78:4867–91.
  6. Bilder mit freundlicher Genehmigung von https://www.duchenne.com/understanding-duchenne/about-duchenne, letzter Zugriff: Mai 2025.
  7. Bradley WG et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35:451–55. 
  8. ae MG & O’Malley D. J Neurophysiol 2016;116:1304–15.
  9. Muntoni F et al. Lancet Neurol 2003;12:731–40. 
  10. Mauro AL & Aliverti A. Breathe 2016;12:318–27.
  11. Archer JE et al. J Spine Surg 2016;2:185–94.
  12. Frank AO & Souza LH. Disabil Rehabil 2018;40:1007–13.

 
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