Pathophysiologie
DMD
Genetische Ursachen der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)
Medizinische Anfrage
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In einem Drittel der Fälle wird DMD durch neue Mutationen verursacht.1 Bei ca. zwei Dritteln wird DMD X-chromosomal-rezessiv vererbt und betrifft daher fast ausschließlich Jungen. Nur in sehr seltenen Fällen (< 1 pro 50 Millionen) tritt DMD auch bei Mädchen auf.2 Etwa jede 4.000. Frau ist Trägerin eines veränderten Dystrophin-Gens.3
Abb. 7: Vererbung von DMD3
Das Dystrophin-Gen ist mit 79 Exons eines der größten bekannten Gene im menschlichen Genom. Unter anderem wegen seiner Länge ist es sehr anfällig für genetische Veränderungen.3,4
Abb. 8a: Das gesunde Dystrophin-Gen4,5
Blau dargestellte Exons codieren für den N- bzw. C-terminalen Bereich des Proteins. Orange Exons für die Hinge-Regionen, rosa und lila Exons für die Kernbereiche des Proteins.
Exons mit Pfeilstruktur bzw. Einbuchtung sind sogenannten Out-of-Frame-Exons (Anzahl der Basen ist nicht durch 3 teilbar), Exons in Rechteckform stellen In-Frame-Exons dar (Anzahl der Basen ist durch 3 teilbar).
Abb. 8b: Dargestellt ist das aus der in der Abb. 8a gezeigten Gensequenz resultierende Dystrophin-Protein in der Muskelzelle. Durch die Bindung des C-terminalen Endes an den Dystrophin-assoziierten Proteinkomplex (DACP) auf der einen Seite und die N-terminale Bindung an das Aktin-Filament auf der anderen Seite wird die Extrazellulärmatrix mit den Strukturen der Muskelzelle verbunden.4,6
Neben der Deletion von einem oder mehreren Exons (68 %) kann die Erkrankung auch durch Exon-Duplikationen (11 %) und Punktmutationen wie Nonsense-Mutationen (10 %), Nukleotidinsertionen oder -deletionen innerhalb eines Exons (7 %) oder an der Spleißstelle (3 %) verursacht werden. (Weiterführende Informationen) 4
Abb. 9: Mögliche Veränderungen des Dystrophin-Gens4
Die Ursachen von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und Becker-Muskeldystrophie (BMD) beruhen beide auf Veränderungen des Dystrophin-Gens. In der Tabelle sind die wichtigsten Unterschiede, die für eine Differenzialdiagnose herangezogen werden können, aufgeführt.
DMD wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, die das Leseraster verschieben oder ein vorzeitiges Stopcodon einfügen und dadurch die Produktion des funktionellen Dystrophin-Proteins verhindern.
BMD ist mit Mutationen im Dystrophin-Gen verbunden, die das offene Leseraster aufrechterhalten und die Produktion verkürzter, aber funktioneller Dystrophin-Proteine ermöglichen.
Inzidenz
1 von 3.500–5.000 neugeborenen Jungen weltweit
1 von 18.000–30.000 neugeborenen Jungen weltweit
Primär betroffene Muskeln
Skelettmuskeln
Skelettmuskeln
Typisches Alter beim
Auftreten der Symptome
Frühe Kindheit (< 5 Jahre)
Variabel; Kindheit bis Anfang 20
Charakteristische Symptome
- Verzögerungen in der motorischen Entwicklung
- Verminderte Gehfähigkeit
- Schwierigkeiten beim Aufstehen aus der Rückenlage
- Proximale Schwäche verursacht einen Watschelgang
- Schwierigkeiten beim Treppensteigen
- Späteres Auftreten einer fortschreitenden symmetrischen Muskelschwäche
- Wadenhypertrophie
- Aktivitätsbedingte Krämpfe (bei einigen Patienten)
- Beugekontrakturen der Ellenbogen (spät im Krankheitsverlauf)
Muster des Krankheitsverlaufs
Rollstuhlabhängigkeit bis zum Alter von etwa 12 Jahren und vorzeitiger Tod im Alter von 20–30 Jahren
Rollstuhlabhängigkeit nach dem 16. Lebensjahr und vorzeitiger Tod mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren
Pathophysiologie
Inzidenz
Primär betroffene Muskeln
Typisches Alter beim
Auftreten der Symptome
Charakteristische Symptome
Muster des Krankheitsverlaufs
DMD wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, die das Leseraster verschieben oder ein vorzeitiges Stopcodon einfügen und dadurch die Produktion des funktionellen Dystrophin-Proteins verhindern.
1 von 3.500–5.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Frühe Kindheit (< 5 Jahre)
- Verzögerungen in der motorischen Entwicklung
- Verminderte Gehfähigkeit
- Schwierigkeiten beim Aufstehen aus der Rückenlage
- Proximale Schwäche verursacht einen Watschelgang
- Schwierigkeiten beim Treppensteigen
Rollstuhlabhängigkeit bis zum Alter von etwa 12 Jahren und vorzeitiger Tod im Alter von 20–30 Jahren
BMD ist mit Mutationen im Dystrophin-Gen verbunden, die das offene Leseraster aufrechterhalten und die Produktion verkürzter, aber funktioneller Dystrophin-Proteine ermöglichen.
1 von 18.000–30.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Variabel; Kindheit bis Anfang 20
- Späteres Auftreten einer fortschreitenden symmetrischen Muskelschwäche
- Wadenhypertrophie
- Aktivitätsbedingte Krämpfe (bei einigen Patienten)
- Beugekontrakturen der Ellenbogen (spät im Krankheitsverlauf)
Rollstuhlabhängigkeit nach dem 16. Lebensjahr und vorzeitiger Tod mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren
Pathophysiologie
Inzidenz
Primär betroffene Muskeln
Typisches Alter beim
Auftreten der Symptome
Charakteristische Symptome
Muster des Krankheitsverlaufs
DMD wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, die das Leseraster verschieben oder ein vorzeitiges Stopcodon einfügen und dadurch die Produktion des funktionellen Dystrophin-Proteins verhindern.
1 von 3.500–5.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Frühe Kindheit (< 5 Jahre)
- Verzögerungen in der motorischen Entwicklung
- Verminderte Gehfähigkeit
- Schwierigkeiten beim Aufstehen aus der Rückenlage
- Proximale Schwäche verursacht einen Watschelgang
- Schwierigkeiten beim Treppensteigen
Rollstuhlabhängigkeit bis zum Alter von etwa 12 Jahren und vorzeitiger Tod im Alter von 20–30 Jahren
BMD ist mit Mutationen im Dystrophin-Gen verbunden, die das offene Leseraster aufrechterhalten und die Produktion verkürzter, aber funktioneller Dystrophin-Proteine ermöglichen.
1 von 18.000–30.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Variabel; Kindheit bis Anfang 20
- Späteres Auftreten einer fortschreitenden symmetrischen Muskelschwäche
- Wadenhypertrophie
- Aktivitätsbedingte Krämpfe (bei einigen Patienten)
- Beugekontrakturen der Ellenbogen (spät im Krankheitsverlauf)
Rollstuhlabhängigkeit nach dem 16. Lebensjahr und vorzeitiger Tod mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren
Pathophysiologie
Inzidenz
Primär betroffene Muskeln
Typisches Alter beim
Auftreten der Symptome
Charakteristische Symptome
Muster des Krankheitsverlaufs
DMD wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, die das Leseraster verschieben oder ein vorzeitiges Stopcodon einfügen und dadurch die Produktion des funktionellen Dystrophin-Proteins verhindern.
1 von 3.500–5.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Frühe Kindheit (< 5 Jahre)
- Verzögerungen in der motorischen Entwicklung
- Verminderte Gehfähigkeit
- Schwierigkeiten beim Aufstehen aus der Rückenlage
- Proximale Schwäche verursacht einen Watschelgang
- Schwierigkeiten beim Treppensteigen
Rollstuhlabhängigkeit bis zum Alter von etwa 12 Jahren und vorzeitiger Tod im Alter von 20–30 Jahren
BMD ist mit Mutationen im Dystrophin-Gen verbunden, die das offene Leseraster aufrechterhalten und die Produktion verkürzter, aber funktioneller Dystrophin-Proteine ermöglichen.
1 von 18.000–30.000 neugeborenen Jungen weltweit
Skelettmuskeln
Variabel; Kindheit bis Anfang 20
- Späteres Auftreten einer fortschreitenden symmetrischen Muskelschwäche
- Wadenhypertrophie
- Aktivitätsbedingte Krämpfe (bei einigen Patienten)
- Beugekontrakturen der Ellenbogen (spät im Krankheitsverlauf)
Rollstuhlabhängigkeit nach dem 16. Lebensjahr und vorzeitiger Tod mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren
Tabelle 1: Differenzialdiagnose DMD vs. BMD4,7–11
Abb. 10: Beispiele für genetische Veränderungen, die sich auf das Dystrophin-Protein auswirken und DMD bzw. BMD zur Folge haben
Bei Gesunden werden alle Untereinheiten zu einem funktionellen Dystrophin-Protein zusammengesetzt.
Durch Mutationen im Dystrophin-Gen kann es zu unterschiedlichen verkürzten Dystrophin-Proteinen kommen, da nicht alle Untereinheiten des Proteins transkribiert werden.
Bei Patienten mit BMD kommt es zu einer Verkürzung des Proteins. Die Funktionsfähigkeit bleibt größtenteils erhalten.
Bei Patienten mit DMD entsteht auch ein verkürztes, jedoch nicht-funktionelles und instabiles Protein.7
- Wilson K et al. Toxicol Pathol 2017;45:961–76.
- Starosta A & Konieczny P. Cell Mol Life Sci 2021;78:4867–91.
- Han S et al. Biomed Res Int 2020;2020:8396429.
- Aartsma-Rus A et al. J Med Genet 2016;53:145–51.
- Fletcher S et al. Mol Ther 2010;18:1218–23.
- Gao Q & McNally EM. Compr Physiol 2015;5:1223–39.
- Rumeur E. Bosn J Basic Med Sci 2015;15:14–20.
- Darras BT et al. Dystrophinopathies. 2000 [Updated 2022 Jan 20]. In: Adam MP et al. editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/, letzter Zugriff: Januar 2025.
- Mendell JR et al. Ann Neurol 2013;74:637–47.
- Emery AE. Neuromuscul Disord 1991;1:19–29.
- Crisafulli S et al. Orphanet J Rare Dis 2020;15:141–60.
- Genetic and Rare Disease Information Center. Becker muscular dystrophy. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5900/becker-muscular-dystrophy, letzter Zugriff: Mai 2025.
