KIT beim NSCLC
Ansprechen auf KIT
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In der Krebsimmuntherapie (KIT) stehen komplexe Herausforderungen bevor, wenn Patient:innen auf die Behandlung scheinbar nicht ansprechen oder beschleunigtes Tumorwachstum erfahren. Welche Rolle spielen Pseudo- und Hyperprogression sowie Therapieresistenz und gibt es Bewertungskriterien? Wie sehen die aktuellen klinischen Strategien aus und wie können zukünftig innovative Ansätze wie Liquid Biopsy und gezielte T-Effektorzellen (Teff)-Modifikation die Therapie verändern?
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Die Beurteilung des Ansprechens auf Immuntherapien ist aufgrund atypischer Muster wie Pseudoprogression (PsP) komplex.1,2 Ohne zuverlässige Marker für Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) spielt die radiologische Bewertung eine Schlüsselrolle. Herkömmliche Kriterien wie Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) erfassen PsP unzureichend.2 Daher wurden spezielle Kriterien wie das „immune-related“ RECIST (irRECIST) und das „immune“ RECIST (iRECIST) entwickelt, um präzisere Definitionen für das Ansprechen auf Immuntherapien zu liefern und kritische Entscheidungen zu verhindern.2
Krebsimmuntherapien (KIT) haben die Behandlung erheblich verbessert, jedoch auch zu einem neuartigen Ansprechen von Tumoren, der Pseudoprogression (PsP), geführt.2 Erstmals bei Melanom-Patient:innen mit bis zu 10 % Häufigkeit entdeckt, wurde die PsP dort mit verbessertem Überleben assoziiert.3 Die PsP ist gekennzeichnet durch eine anfängliche Tumorvergrößerung und/oder das Auftreten neuer Läsionen, gefolgt von einer Abnahme der Tumorlast.3 Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist PsP seltener (5 % oder weniger). Unwissen über diese seltene Form des Ansprechens kann deshalb zu unnötigen Therapieabbrüchen führen.3
Die PsP tritt oft um Woche 12 nach Beginn der KIT auf, aber ihr genauer Zeitpunkt ist nicht klar definiert. Der Mechanismus ist bisher unklar, es gibt jedoch verschiedene Theorien3:
- Lokale Gewebereaktionen, wie die Einwanderung von Immunzellen, Ödeme und Gefäßpermeabilitätsanomalien, führen zu erhöhtem Kontrast in bildgebenden Verfahren.3
- Bei Hirnmetastasen von NSCLC-Patient:innen kann Bestrahlung zu Schädigungen von Endothelzellen führen, mit erhöhter Gefäßpermeabilität, Verdickung der Gefäßwand und Gefäßokklusion.3
- Die durch KIT induzierte adaptive Immunantwort benötigt Zeit, während der das Tumorgewebe weiterwächst.3
Die PsP zeigt sich durch vorübergehendes Tumorwachstum, neue Läsionen und einen verlangsamten Krankheitsverlauf. Beim NSCLC können zudem Anzeichen wie ein rezidivierender Pleuraerguss, Perikarderguss oder peritumorale Milchglastrübung im Röntgen-Thorax Hinweise sein.3 Zur Bewertung sollten neue Ansprechstandards wie iRECIST oder irRECIST herangezogen werden, doch klare Marker für das Ansprechen auf KITs fehlen, weshalb Biopsien als Goldstandard gelten.3
Abzugrenzen von der PsP ist die Hyperprogression (HP), die zu einer deutlich verschlechterten Prognose führt.3 Erstmals beschrieben im Jahr 2017 wurde die HP definiert als Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST und einer mindestens verdoppelten Tumorwachstumsrate (TGR) zwischen dem Zeitraum vor und nach Start der KIT. Laut Kim et al. erfuhren über 10 % der NSCLC-Patient:innen eine HP mit teils drastisch reduziertem Gesamtüberleben verglichen mit Patient:innen mit einem gutem/partiellem Ansprechen (5,5 vs. 18,3 Monate). Der genaue Mechanismus ist bis jetzt unklar, Risikofaktoren sind jedoch starkes Rauchen, eine sehr niedrige PD-L1-Expression und multiple Metastasen, die bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden sollten.5
Heutige KITs mit dem Ansatzpunkt „programmed death receptor/ligand“ (PD-1/PD-L1) können beim fortgeschrittenen und metastasierten NSCLC in der Erstlinie objektive Ansprechraten (ORR) von 35,9 – 58,0 % in Kombinationstherapien und 27,0 – 45,0 % als Monotherapie erzielen.1,6 Kommt es zur Progression, gibt Onkopedia klare Handlungsempfehlungen für die klinische Praxis: Bei einer Oligoprogression unter laufender Erhaltungstherapie mit ICI wie Pembrolizumab, Atezolizumab, Cemiplimab oder Nivolumab+Ipilimumab soll eine Fortsetzung des ICI und die Bestrahlung der oligoprogredienten Metastase erfolgen. Durch die zusätzliche Strahlentherapie sollen immunstimulatorische Effekte erzielt und Metastasen eliminiert werden.7 Bei systemischer/multipler Progression werden hingegen Kombinationstherapien und erneute Gabe von KITs empfohlen.8
Das Ansprechen auf KITs und die Entwicklung von Therapieresistenz werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Intrinsische Faktoren umfassen Tumor und Tumormikromilieu (tumor microenvironment, TME), Epigenetik, Alter, Geschlecht und zirkulierendes Mikrobiom.1,8 Extrinsische Faktoren wie Umwelteinflüsse, psychosoziale Einflüsse, Lebensstil und mikrobielle Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle.1,8 Resistenzfaktoren werden in primäre, etwa geringe Teff-Zell-Infiltration, epigenetische Modulation, PD-1-Resistenz, genetische Treiber wie STK11/KEAP1, PTEN oder WNT/beta-Catenin, und sekundäre/erworbene Faktoren unterteilt.8,9 Sekundäre Resistenzmechanismen können eine verringerte Antigenexpression, epigenetische Modifikationen und T-Zell-Erschöpfung umfassen.5,8,9,10
Um vorzeitige Therapieabbrüche aufgrund von Pseudoprogression zu vermeiden, gibt es differenzierende Methoden wie Bildgebung und pathologische Untersuchungen.2 Klare und einfach zu ermittelnde Marker zur eindeutigen Unterscheidung fehlen bisher allerdings und sind Gegenstand verschiedener Studien.2 Als vielversprechend zeigt sich die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus einer Liquid Biopsy.2 Auch die Serumlevel von Interleukin-8 (IL-8) und der Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP2) könnten zukünftig als Biomarker dienen.2
KITs haben die NSCLC-Therapie revolutioniert, doch ihre Effektivität hängt von verschiedenen Faktoren ab. Zukünftige Forschung sollte sich auf prädiktive Biomarker und die Auswirkungen extrinsischer und intrinsischer Faktoren auf das Tumoransprechen konzentrieren.2,11 Diese Erkenntnisse ermöglichen individualisierte Therapien mit optimalen Kombinationen gegen Resistenzmechanismen. Ein verbessertes Monitoring des TME erleichtert das schnelle Reagieren auf Veränderungen.2,11 Neue Ansätze wie die adoptive Zelltherapie (ACT), bei welcher Teff-Zellen außerhalb des Körpers gezielt modifiziert und anschließend reinfundiert werden, und innovative Immuntherapien bieten zukünftig vielversprechende Chancen für Patient:innen.2,11
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1. Morad G et al. Cell. 2021;184(21):5309-5337
2. Zhou L et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(12):3269-3279.
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5. Kim SR et al. BMC Cancer. 2021;21(1):19
6. Spigel D et al. ESMO 2019, Abstract No. LBA78
7. Griesinger F et al. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Onkopedia Leitlinie, Stand: November 2022
8. Zhou S, Yang H. Front Immunol. 2023;14:1129465
9. Boyero L et al. Cancers (Basel). 2020;12(12):3729.
10. Karasarides M et al. Cancer Immunol Res. 2022;10(4):372-383
11. Said SS, Ibrahim WN. Pharmaceutics. 2023;15(4):1143.