Präzisionsmedizin

Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor (CUP: Cancer of Unknown Primary) sind selten, aber schwerwiegend. In 70 bis 85 % aller Fälle liegt eine ungünstige Prognose mit einer geringen Lebenserwartung von im Schnitt nur einigen Monaten vor.^1,2 Die Ergebnisse der internationalen und multizentrischen CUPISCO-Studie stellen einen Meilenstein bei der Behandlung des CUP-Syndroms dar und unterstreichen die Bedeutung der molekular begründeten Therapie. In Deutschland haben 14 spezialisierte Klinikzentren an der CUPISCO-Studie teilgenommen. Sie bieten den Patient:innen eine größtmögliche Expertise und den Zugang zu der für die Behandlung essenziellen molekularen Tumordiagnostik. Hierdurch ergibt sich die Chance auf eine individuell zielgerichtete Therapie und eine deutlich verbesserte Perspektive.

Die Diagnose CUP-Syndrom ist für die Patient:innen in vielerlei Hinsicht schwerwiegend. Laut Prof. Dr. med. Alwin Krämer, Principal Investigator der CUPISCO-Studie und Leiter der klinischen Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie und Onkologie sowie Leiter der Task Force „Cancer of Unknown Primary (CUP)“ an der Medizinischen Klinik V und dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) der Universität Heidelberg, stellt die Unsicherheit, nicht zu wissen was im eigenen Körper vor sich geht und wo der Krebs entstanden ist, für die Betroffenen und ihre Angehörigen eine enorme zusätzliche Belastung dar. „Die Patienten wissen in der Regel genau, dass Krebstherapien für gewöhnlich spezifisch je nach Ursprung des Tumors eingesetzt werden und dass ihre Prognose bei einem nicht identifizierten Primärtumor deutlich verschlechtert ist“, so Krämer. Anlass zur Hoffnung geben die Entwicklungen im Bereich der Präzisionsmedizin und die zunehmenden Erfahrungen im Umgang mit der Erkrankung. Mit dem Ziel einer bestmöglichen Versorgung und Behandlung bieten deutschlandweit inzwischen mehrere spezialisierte Klinikzentren CUP-Patient:innen einen Zugang zu modernster molekularer Tumordiagnostik und einer darauf ausgerichteten Therapie an.

Die Entwicklungen im Bereich der Präzisionsonkologie führen zunehmend zu einem Umdenken dahingehend, auf welchem Weg der Krebs am effektivsten behandelt werden kann. Immer mehr Mediziner:innen sprechen sich dafür aus, Tumore nach ihren molekularen Eigenschaften zu bewerten und nicht nach dem Ort ihrer Entstehung und hieraus entsprechend eine geeignete therapeutische Strategie abzuleiten.³ Ein Ansatz, der speziell beim CUP-Syndrom noch einmal eine besondere Bedeutung erhält. „Dadurch, dass Krebstherapien vor allem organspezifisch entsprechend des jeweiligen Primärtumors eingesetzt werden, sind die therapeutischen Möglichkeiten beim CUP-Syndrom sehr begrenzt“, erläutert Krämer. „Die Applikation einer breiten und unspezifischen Chemotherapie führt in der Regel nur zu einem geringen Ansprechen und Überleben von derzeit im Mittel nur etwa 9 Monaten.“

Studien haben gezeigt, dass sich mit Hilfe eines umfassenden molekularen Tumorprofilings (CGP: Comprehensive Genomic Profiling) bei etwa einem Drittel der CUP-Patient:innen therapierelevante genomische Veränderungen identifizieren lassen.^4,5,6 Als Meilenstein in der CUP-Therapie können nun die Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten und aktiv-kontrollierten Phase-II-Studie CUPISCO bezeichnet werden. Im Vergleich zu den platinbasierten Chemotherapien überlebten ungünstig prognostizierte CUP-Patient:innen im Rahmen von CUPISCO im Mittel doppelt so lang progressionsfrei, wenn sie eine zielgerichtete Therapie gegen eine zuvor mittels CGP identifizierte Treiberalteration oder molekulare Signatur erhielten (mPFS = 8,1 vs. 4,4 Monate; HR = 0,67 [95%-KI: 0,47 - 0,95]). Negative Auswirkungen auf die Therapiesicherheit oder die Lebensqualität gegenüber der Chemotherapie wurden nicht beobachtet.⁷

Auch auf Basis der Ergebnisse der CUPISCO-Studie betonen nationale und internationale Leitlinien inzwischen die enorme Bedeutung eines umfassenden molekularen Tumorprofilings für die Ableitung geeigneter zielgerichteter Therapien beim CUP-Syndrom.^1,2 Laut Krämer ist dies vor dem Hintergrund der Erstattungsfähigkeit der molekular begründeten Therapie essenziell: „Derzeit ist diese Therapiestrategie in Deutschland noch nicht zugelassen. Das bedeutet, dass für alle CUP-Patient:innen, bei denen sich eine therapierbare genomische Veränderung feststellen lässt, vor Beginn einer entsprechend zielgerichteten Therapie zunächst ein Antrag auf Kostenübernahme bei der jeweiligen Krankenkasse gestellt werden muss. Mit den Ergebnissen der CUPISCO-Studie und der Aufnahme der molekular begründeten Therapie in die Leitlinienempfehlungen dürften die Bewilligungsraten solcher Anträge noch einmal deutlich zu- und die Debatte um die Erstattungsfähigkeit im Allgemeinen noch einmal deutlich an Fahrt aufnehmen.“

Und wie sieht es mit dem Zugang zu der essenziellen molekularen Tumordiagnostik aus? Im Rahmen der CUPISCO-Studie bildete ein umfassendes molekulares Tumorprofiling mit gewebe- (FoundationOne®CDx) und blutbasierten Tests (FoundationOne®Liquid CDx) von Foundation Medicine® die Basis für die Identifikation therapierelevanter Treiberalterationen. Beide Testverfahren lieferten vergleichbar zuverlässige Ergebnisse. Von einer Erstattung sind Liquid Biopsy Tests bislang jedoch ausgenommen und nur gewebeprobenbasierte Tests sind in der Regel per Überweisung erstattungsfähig. Und dass, obwohl sich für die Genpanel-Analysen häufig keine ausreichend auswertbaren Gewebeproben per Biopsie entnehmen lassen und auf eine Liquid Biopsy zurückgegriffen werden müsste. „Speziell beim CUP-Syndrom stellt die Entnahme einer ausreichenden Menge an Tumorgewebe für die molekulare Diagnostik häufig ein Problem dar, im Falle von CUPISCO hat sich die Liquid Biopsy jedoch als gleichermaßen effizient in der Bewertung des Mutationsstatus und somit als echte Alternative erwiesen“, betont Krämer.

„CUP-Patient:innen sollten in spezialisierten Klinikzentren behandelt werden. Wenn dies im Einzelfall nicht möglich ist, sollte zumindest der Kontakt zu einem solchen Zentrum gesucht und eine unterstützende Beratung in Anspruch genommen werden“, mahnt Krämer. Die Expertise im Hinblick auf die anzuwendenden und zur Verfügung stehenden Diagnoseverfahren sowie die darauf basierenden Therapieoptionen gilt es im interdisziplinären Dialog zu nutzen. Von weltweit fast 160 teilnehmenden CUPISCO-Studienzentren beteiligten sich in Deutschland 14 spezialisierte Klinikstandorte bei der Behandlung von CUP-Patient:innen im Rahmen dieser Studie.

Wie wertvoll der Zugang für CUP-Patient:innen zu einer molekularen Tumordiagnostik und somit die potenzielle Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie sein kann, zeigt der Fall zweier Langzeitüberlebenden. „Es gibt eine Selbsthilfegruppe, die sich gegründet hat aus Patientinnen, die im Rahmen einer Studie zielgerichtet behandelt wurden und sich seit vielen Jahren in kompletter Remission ihrer Erkrankung befinden“, hebt Krämer hervor.

Daher zögern Sie nicht bei einem CUP-Verdachtsfall und nehmen Sie direkt Kontakt mit einem spezialisierten Klinikzentrum in Ihrer Nähe oder der CUP-Selbsthilfegruppe auf.